Терапия нуклеиновыми кислотами и микроРНК

Терапия нуклеиновыми кислотами (Nucleic Acid Therapy, NAT) — это новейшее направление в медицине, связанное с использованием синтетических нуклеиновых кислот для лечения различных заболеваний. Этот подход включает применение антисмысловых олигонуклеотидов, малых интерферирующих РНК (siRNA) и микроРНК (miRNA). Такие технологии изначально были разработаны для редких генетических и метаболических расстройств, но со временем их начали использовать и для более распространенных заболеваний, включая воспалительные и инфекционные заболевания кожи.

МикроРНК-терапия, появившаяся как экспериментальный метод в начале 2000-х годов, основывается на регуляции экспрессии генов через взаимодействие малых РНК с микроРНК-мишенями. Этот подход уже применяется в лечении хронических кожных язв и гипертрофических рубцов, а в последние годы активно исследуется в контексте акне [1].

Патогенетическая роль микроРНК в лечении акне

Акне (acne vulgaris) — воспалительное заболевание кожи, вызванное сложными взаимодействиями между бактерией Cutibacterium acnes (C. acnes), себоцитами и иммунной системой. Патогенез акне включает гиперкератинизацию, избыточную продукцию кожного сала, воспаление и образование биопленок C. acnes [2]. В этом контексте микроРНК играют важную роль как регуляторы воспалительных процессов.

Назовем основные микроРНК, изучаемые в контексте акне:

1. miR-146a-5p. Эта микроРНК регулирует воспаление, подавляя экспрессию ключевых медиаторов сигнального пути Toll-подобного рецептора 2 (TLR2), таких как IRAK1 и TRAF6. Повышение уровня miR-146a-5p снижает продукцию провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, IL-8 и TNF-α, что делает ее перспективной мишенью для терапии [3].
2. miR-21-5p. Ассоциирована с воспалением в кератиноцитах через снижение активности тканевого ингибитора металлопротеиназы 3. Считается, что ее подавление может снизить уровень активного TNF-α и уменьшить воспаление [4].
3. miR-223-3p. Участвует в регуляции продукции IL-6 и других медиаторов воспаления. Повышение уровня этой микроРНК может быть компенсаторным механизмом, направленным на восстановление гомеостаза [5].
4. miR-150-5p. Эта микроРНК связана с иммунной дифференцировкой и модулирует экспрессию IL-10, что может оказывать противовоспалительное действие [6].

Потенциальные терапевтические стратегии

Использование микроРНК для лечения акне может быть реализовано через:

• Повышение уровня miR-146a-5p с помощью ее мимиков (мимики — это синтетические аналоги, которые повторяют последовательность нуклеотидов соответствующей им микроРНК для увеличения недостающей в результате заболевания микроРНК). Это поможет снизить воспалительные процессы, вызванные биопленками acnes.
• Подавление miR-21-5p для уменьшения продукции активного TNF-α.
• Комбинированные подходы, включающие использование микроРНК и антибиотиков или изотретиноина для ускорения устранения воспалительных элементов акне.

Как доставить микроРНК к мишеням в коже

Эффективная доставка микроРНК к целевым клеткам кожи, таким как себоциты и кератиноциты, является важной задачей. Основные стратегии доставки включают:

• Липидные конъюгаты. МикроРНК можно связывать с липидами, такими как холестерин или докозановая кислота, для улучшения их проникновения в липофильные структуры кожи, включая сальные железы. Например, такие конъюгаты уже используются в исследованиях по доставке микроРНК в мышечные ткани [7].
• Наночастицы и липосомы. Наночастицы на основе липидов или полимеров обеспечивают защиту микроРНК от деградации и ее постепенное высвобождение. В рамках дерматологии, использование деформируемых липосом и жидкокристаллических наносистем для доставки активных веществ в кожу показало свою эффективность.
• Ионные жидкости. Новые разработки включают использование ионных жидкостей для облегчения проникновения микроРНК через роговой слой кожи. Этот подход позволяет доставлять микроРНК, siRNA и другие олигонуклеотиды в эпидермис и дерму [7].
• Сферические нуклеиновые кислоты. Комплексы, сформированные вокруг наночастиц, обеспечивают улучшенное взаимодействие с клеточными мембранами, что делает их перспективным инструментом для направленной доставки микроРНК.
• Клеточно-проникающие пептиды (cell penetrating peptides, CPP). CPP улучшают внутреннюю доставку микроРНК в кератиноциты и себоциты, минимизируя потери во внеклеточном пространстве.

На текущий момент продуктов с микроРНК для лечения кожных заболеваний на рынке нет, поскольку разработки находятся в стадии клинических исследований. Однако существуют прототипы и экспериментальные препараты:

• Remlarsen (miR-29 mimic): использовался для лечения рубцов и доказал свою безопасность в клинических испытаниях при инъекционном применении [7].
• Прототипы на основе miR-146a: разрабатываются для уменьшения воспаления в акне, но пока не прошли клинические испытания.

Ожидается, что топические продукты на основе микроРНК появятся в ближайшие годы благодаря успехам в технологиях доставки и снижении стоимости их производства.

Заключение

МикроРНК-терапия предлагает уникальную возможность направленного воздействия на патофизиологические процессы акне. Хотя пока на рынке нет доступных препаратов, научные исследования демонстрируют значительный потенциал этих технологий для развития топических средств, способных снижать воспаление и ускорять заживление кожи [8].

Источники

1. Kulkarni J.A., Witzigmann D., Thomson S.B. et al. The current landscape of nucleic acid therapeutics. Nat Nanotechnol. 2021; 16(6): 630–643.
2. Dreno B. What is new in the pathophysiology of acne, an overview. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017; 31(31 Suppl 5): 8–12.
3. Zeng R., Xu H., Liu Y. et al. miR-146a inhibits biofilm-derived Cutibacterium acnes-induced inflammatory reactions in human keratinocytes. J Invest Dermatol. 2019; 139(12): 2488–2496.
4. Guinea-Viniegra J., Jiménez M., Schonthaler H.B. et al. Targeting miR-21 to treat psoriasis. Sci Transl Med. 2014; 6(225): 225re1.
5. de Kerckhove M., Tanaka K., Umehara T. et al. Targeting miR-223 in neutrophils enhances the clearance of Staphylococcus aureus in infected wounds. EMBO Mol Med. 2018; 10(10): e9024.
6. He Y., Jiang X., Chen J. The role of miR-150 in normal and malignant hematopoiesis. Oncogene. 2014; 33(30): 3887–3393.
7. Mandal A., Kumbhojkar N., Reilly C. et al. Treatment of psoriasis with NFKBIZ siRNA using topical ionic liquid formulations. Sci Adv. 2020; 6(30): eabb6049.
8. Gordon S., Layton A.M., Fawcett S., Ross K. A microRNA focus on acne. Dermatol Reports. 2024; 16(2): 9902.