Витилиго — хроническое кожное заболевание, характеризующееся утратой пигментации из-за разрушения меланоцитов. Считается, что ключевую роль в развитии витилиго играет аутоиммунный механизм, при котором активируются Т-клетки и цитокины, вызывающие гибель меланоцитов. Важными факторами патогенеза также являются оксидативный стресс, генетическая предрасположенность и дисфункция иммунного ответа [1].

Современные методы лечения витилиго и их ограничения

Классические подходы к лечению витилиго включают следующие методы:

1. Топические кортикостероиды и ингибиторы кальциневрина. Эти препараты подавляют локальное воспаление, но их длительное использование может вызывать побочные эффекты, такие как атрофия кожи и риск инфекций [1].
2. Фототерапия. Узкополосная УФ-В (311 нм) терапия стимулирует пролиферацию меланоцитов, но требует длительных курсов лечения, а также может быть неудобна для пациентов из-за частых визитов в клинику [2].
3. Трансплантация меланоцитов и кератиноцитов. Используется для ограниченных форм витилиго, однако доступна не всем пациентам и сопряжена с высоким уровнем технической сложности [3].

Несмотря на эффективность этих методов у ряда пациентов, ни один из них не обеспечивает полного и долгосрочного восстановления пигментации. Это стимулирует поиск новых, более эффективных подходов, в том числе топических средств, направленных на модуляцию иммунного ответа. Одним из перспективных подходов считается ингибирования Янус-киназ — внутриклеточных нерецепторных ферментов семейства тирозиназ, которые передают сигналы, опосредованные цитокинами, по пути JAK-STAT. 

Роль Янус-киназ в развитии витилиго и клетки-мишени для ингибирования

Основы сигнального пути JAK/STAT

Янус-киназы (JAK) — это семейство ферментов, состоящее из четырех членов: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. Они играют ключевую роль в передаче сигналов от рецепторов цитокинов, инициируя активацию транскрипционных факторов STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription). Этот путь регулирует экспрессию генов, связанных с клеточной пролиферацией, выживаемостью, дифференцировкой и воспалением.

В контексте витилиго активируется путь JAK/STAT из-за избытка цитокинов, особенно интерферона-гамма (IFN-γ) и интерлейкинов (IL-15) [4]. Это вызывает:

1. Хроническое воспаление в коже.
2. Повышенную миграцию и активацию цитотоксических Т-клеток (CD8+), направленных против меланоцитов.
3. Продукцию молекул, таких как CXCL9 и CXCL10, которые усиливают аутоиммунное воспаление.

Роль JAK в аутоиммунной атаке на меланоциты

Основным патологическим процессом в витилиго является разрушение меланоцитов — клеток, отвечающих за синтез меланина. Аутоиммунная атака на меланоциты инициируется цитотоксическими Т-лимфоцитами (CD8+), инфильтрирующими пораженные участки кожи. Эти Т-клетки продуцируют IFN-γ, который запускает JAK1/JAK2-сигнальный путь в клетках кожи, включая кератиноциты и меланоциты.

Цитокиновый каскад приводит к:

1. Повышенной экспрессии хемоаттрактантов CXCL9 и CXCL10, которые рекрутируют дополнительные Т-клетки, усиливая воспаление.
2. Индукции апоптоза меланоцитов через прямое действие IFN-γ и сопутствующие механизмы, включая активацию окислительного стресса и нарушение антиоксидантных защитных систем меланоцитов.

Таким образом, путь JAK/STAT становится ключевым звеном, связывающим цитокиновую активацию, воспаление и разрушение меланоцитов.

Клетки-мишени для ингибирования JAK

Эффективное лечение витилиго требует ингибирования JAK в клетках нескольких типов:

1. Кератиноциты. В кератиноцитах активация JAK/STAT ведет к повышенной экспрессии CXCL9 и CXCL10, что способствует хронизации воспаления. Ингибирование JAK в этих клетках снижает локальное воспаление и уменьшает приток новых Т-клеток в пораженные участки кожи.
2. Цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+). Активация JAK/STAT в Т-клетках усиливает их цитотоксическую активность и устойчивость к апоптозу. Ингибирование JAK в этих клетках может уменьшить их активность и агрессию против меланоцитов.
3. Меланоциты. Меланоциты, находясь под воздействием IFN-γ и других провоспалительных сигналов, активируют собственные механизмы стресса и апоптоза через JAK/STAT. Подавление JAK в меланоцитах может защитить их от разрушения, создав условия для репигментации.
4. Дендритные клетки и макрофаги. Эти клетки участвуют в представлении антигенов и продукции провоспалительных цитокинов. Ингибирование JAK в этих клетках может снизить общую активность аутоиммунного ответа.

Перспективы ингибирования JAK в лечении витилиго

Топические ингибиторы JAK, такие как руксолитиниб, действуют локально, подавляя JAK1/JAK2 в коже. Это снижает воспаление и ограничивает аутоиммунное разрушение меланоцитов. Локальное применение имеет преимущества перед системной терапией, поскольку минимизирует риски побочных эффектов и позволяет сфокусироваться на пораженных участках.

Таким образом, ингибирование JAK представляет собой многообещающий подход, который воздействует сразу на несколько ключевых звеньев патогенеза витилиго, включая хроническое воспаление, аутоиммунный ответ и гибель меланоцитов [4].

Топические ингибиторы JAK, такие как руксолитиниб, действуют локально, подавляя активность цитокинов, вовлеченных в иммунный ответ. Их преимущества включают низкий риск системных побочных эффектов и возможность целенаправленного воздействия на пораженные участки кожи [5].

Одним из самых значимых достижений в этой области стало создание крема Opzelura (руксолитиниб 1,5%). Препарат одобрен для лечения нестагментного витилиго у пациентов старше 12 лет. Его эффективность и безопасность подтверждены в рамках двух крупных клинических исследований фазы 3 — TRuE-V1 и TRuE-V2.

В исследованиях TRuE-V1 и TRuE-V2 изучалась эффективность руксолитиниба в течение 24 недель. Основной показатель эффективности — улучшение на 75% или более по шкале Facial Vitiligo Area Scoring Index (F-VASI75) — был достигнут у 29,8–52,6% пациентов, получавших Opzelura, по сравнению с 7,4–12,6% в группе плацебо. Побочные эффекты были редкими и включали легкие местные реакции, такие как раздражение кожи [5].

Opzelura демонстрирует способность не только подавлять воспаление, но и способствовать репигментации, что делает его первым препаратом с доказанной эффективностью в этой категории.

Заключение

Использование ингибиторов JAK в форме топических препаратов представляет собой перспективное направление в лечении витилиго. Opzelura стала первым препаратом этого класса, одобренным для клинического применения, подтвердив свою эффективность и безопасность. Эти данные открывают новые горизонты для терапии витилиго, особенно у пациентов с ограниченными формами заболевания.

Источники 

1. Ezzedine K., Eleftheriadou V., Whitton M., Van Geel N. Vitiligo. Lancet 2015; 386(9988): 74–84.
2. Almutairi N., AlKhawajah N.M. Phototherapy for vitiligo: a systematic review and meta-analysis. J Dermatol 2019; 46(9): 764–770.
3. Mulekar S., Al Issa A., Al Eisa A. Surgical treatment of vitiligo: current status. Clin Dermatol 2019; 37(6):747–755.
4. Harris J.E., Rashighi M. Mechanisms of disease: pathogenesis of vitiligo. J Am Acad Dermatol. 2020; 82(1): 1–11.
5. Kang C. Ruxolitinib Cream 1.5%: A review in non-segmental vitiligo. Drugs. 2024; 84(5): 579–586.